英雄们的敌人有很多,有组织的有***武装毒蛇组织,在世界各地都能和联军分庭抗礼;拥有自己军队的特工组织,虽然没有毒蛇强大,但战斗力也很惊人;精神控制者,他们像精神病患者一样危险 ,虽然没有武装,但是精神影响能轻易地控制一个区域甚至整个城市;眼镜蛇、中国帮、粉帽子等黑帮控制了城整个西部区,之间为争夺地盘斗殴不断;外星人在加拿大和怪兽岛都有发现,他们所在的 地方全被改造成了他们生活的环境;海洋鱼人的大军从深海神庙中出来,似乎在寻找古代的秘密,一定要防止他们反攻陆地;恶魔们被从传送门中召唤出来,在被阻挡后,他们改用侵占平民身体的策略 向城市的心脏渗透。
其余的敌人还有逃犯、吸血鬼、幽灵、僵尸、堕落天使、机器人等等数十种,对英雄们都是不小的挑战。